Ned. Tijdschr. Geneeskd. 125, nr. 31, 1981;1235-1241

Porphyria variegata; een familie-onderzoek

W. WESTERHOF¹, DERMATOLOOG, EN E.M. SMIT², KLINISCH CHEMICUS

Samenvatting

Bij een familie-onderzoek (27 familieleden) werden 4 personen met manifeste en 6 met latente porphyria variegata gevonden. De propositus had tevens vitiligo. Er wordt een overzicht gegeven van de geneesmiddelen en endogene factoren die de ziekte kunnen uitlokken. De behandeling van de zeer uiteenlopende ziekteverschijnselen behoeft multidisci­plinaire aanpak.

Inleiding

Porphyria variegata (PV) is een dominant-erfelijke ziekte die waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een tekort aan het enzym protoporfyrinogeen-oxydase (BRENNER en BLOOMER 1980), dat deel uitmaakt van het haem synthetiserende systeem (fig. 1).

Fig. 1. Haem-synthese.

 De ziekte wordt gekenmerkt door een verhoogde uitscheiding van proto- en coproporfyrinen in de faeces. Als klinische verschijnselen kunnen aanvallen van buik- en rugpijn, neurologische en psychiatrische symptomen optreden alsmede abnormale overgevoeligheid voor licht. Blootstelling van de huid aan licht leidt spoedig tot een branderig gevoel, roodheid, zwelling en eventueel blaarvorming. Na langdurige expositie is de huid gemakkelijk te beschadigen, waardoor erosies, ulceraties, littekens en depigmentatie kunnen ontstaan. De aan licht blootgestelde huid maakt een gelige, verweerde indruk en er kan hypertrichose bestaan, vooral peri-orbitaal.

De klinische verschijnselen van PV overlappen, wat de neurologische en psychiatrische afwijkingen betreft, die van acute intermitterende porfyrie, terwijl de huidafwijkingen gelijk zijn aan die van por­phyria cutanea tarda. Derhalve is het noodzakelijk om PV van andere vormen van hepatische porfyrie af te bakenen (tabel 1).

Tot nu toe zijn er in Nederland 4 families (29 pa­tiënten) met PV beschreven, waaruit men zou kunnen afleiden dat de ziekte betrekkelijk weinig voorkomt (Tio 1956; DEAN en BARNES 1958; TE VELDE en NOORDHOEK 1970). In Zuid-Afrika daarentegen komt PV bij 3 op de 1000 blanke inwoners voor. Vermeldenswaard is nog dat bijna alle Zuid-Afrikaanse patiënten afstammelingen blijken te zijn van een Nederlands kolonistenpaar dat in 1688 naar Zuid-Afrika emigreerde (DEAN 1971). Op grond van het dominante overervingpatroon zou men een groter aantal PV-patiënten in Nederland verwachten dan tot op heden bekend is. Wij namen in onze dermatologische afdeling een patiënte op die PV bleek te hebben en wij deden een uitgebreid familie-onderzoek.

Tabel 1

Afbakening Van Porphyria Variegata van  andere vormen van porfyrie

De klachten van PV-patiënten zijn zeer gevarieerd. De lichtovergevoeligheid staat niet altijd op de voorgrond, wat het stellen van de diagnose vaak bemoeilijkt. PV-patiënten kunnen, al naar gelang de klachten, het eerst gezien worden door huisarts, internist, chirurg, psychiater, neuroloog of dermatoloog. Onder manifeste PV verstaan we de typerende klachten met de cutane en (of) neurologische afwijkingen en verhoogde waarden van copro- en proto­porfyrine in de faeces. Als er anamnestisch geen klachten zijn en geen duidelijke afwijkingen maar wel abnormale gehalten van copro- en protoporfyrine in de faeces opvallen, spreken we van latente por­phyria variegata.

De latente vorm van PV komt vaker voor dan de manifeste. Personen met de latente vorm kunnen door het innemen van porfyrinogene stoffen klinisch afwijkingen krijgen. Met het toenemende medicijngebruik is het belangrijk te weten welke groepen van geneesmiddelen porfyrinogene eigenschappen hebben en ziekteverschijnselen kunnen opwekken. Uit publicaties over grote groepen patiënten met hereditaire hepatische porfyrie blijkt dat de sterfte aan de acute porfyrie-aanval ongeveer 30 % bedraagt (MUSTAJOKI en KOSKELO 1976), zodat het voorkomen van een aanval voor de patiënt van levensbelang kan zijn.

Methoden van onderzoek

Wij onderzochten een Amsterdamse familie op PV (stamboom, fig. 2). Alle familieleden, die werden aangeschreven en ook een enquêteformulier ontvingen, antwoordden en deden mee aan het nadere onderzoek.

Voor het vaststellen Van de diagnose porphyria variegata worden δ-aminolevulinezuur, porfobilinogeen, coproporfyrine en uroporfyrine in de urine en copro- en protoporfyrine in de faeces bepaald. Om urine en faeces op betrouwbare wijze te verzamelen, werd de familieleden verzocht op een woensdag te beginnen met een vlees- en bladgroentearm dieet.

De urine en de faeces konden dan in het weekend verzameld worden, respectievelijk gedurende 24 uur en gedurende 48 uur.

Voor het inzamelen van urine en faeces werden de deelnemers aparte, voorgewogen plastic 5-liter emmers met een luchtdicht afsluitend deksel ter beschikking gesteld; hun werd aangeraden deze emmers als WC te gebruiken en de excreta koel te bewaren. De urine-emmer bevatte 5 g NaHCO₃ en 1,5 g 4-hydroxybenzoëzuremethylester als preserveringsmiddelen, vooral bedoeld voor het instabiele porfobilinogeen. Direct na het weekend werden de emmers opgehaald en naar het laboratorium gebracht.

Fig. 2. Stamboom van een familie met porphyria variegata.

· Patiënt met manifeste verschijnselen. IPatiënt manifeste verschijnselen. Ф Niet onderzocht. … Overleden. (�= vrouw; £= man).

 Het volume van elke urineverzameling werd opgemeten waarna 200 ml op pH 8,0 werd gebracht met Na₂CO₃ en vervolgens ingevroren. Van een ander monster werd het totale porfyrinegehalte bepaald volgens WITH en SERUP PEDERSEN (1978). De emmers met faeces werden gewogen en van monsters van ongeveer 2 gram werd met behulp van Saunders-reagens het totale porfyrinegehalte geschat (SAUNDERS 1956). Als de uitslag van deze proef duidelijk positief was, werd aan de faeces 2 liter water toegevoegd en werd de faecesmassa in de emmer gehomogeniseerd met behulp van een mixer. Monsters van het homogenaat werden ingevroren voor latere analyse. Ook de faeces van degenen van wie het urine-porfyrinegehalte te hoog was en van mensen met klachten, werden voor nadere analyse ge­homogeniseerd en monsters ervan werden ingevroren.

De δ-aminolevuline- en porfobilinogeengehalten van de urine werden bepaald volgens MAUZERALL en GRANICK (1956). Gebruikt werd de test-kit van BIO RAD Labora­tories. Coproporfyrine en uroporfyrine in de urine zijn spectrofotometrisch bepaald na scheiding met behulp van vloeistof-vloeistofextractie volgens HERBERT (1966a. b.). Coproporfyrine en protoporfyrine in de faeces-homoge­naten werden eveneens spectrofotometrisch bepaald na scheiding door vloeistof-vloeistofextractie volgens HERBERT (1966c).

De gevoeligheid voor licht van de huid van twee patiënten werd onderzocht met monochromatisch licht van di­verse golflengten. Hiertoe werd gebruik gemaakt van een 1600 W Xenon-booglamp geplaatst voor een monochro­mator (Zeiss M4QIII) Bij verschillende golflengten, o.a. 310 nm en 405 nm, werd de (licht)energieafgifte, die con­stant is, gemeten met een radiometer. Achtereenvolgens werd een aantal aangrenzende huidvlakjes van 0,5 x 1 cm met 310 nm licht bestraald, waarbij de bestralingstijd steeds met een bepaalde factor toenam. Dit zelfde geschiedde met 405 nm licht. De vlakjes werden met regelmatige intervallen beoordeeld op de aanwezigheid van erytheem. Dat vlakje waarop duidelijk aan 4 zijden begrensd erytheem te zien is, geeft het minimale erytheem aan, zodat de minimale erytheemdosis (MED) kan worden bepaald door de energie-afgifte, behorend bij die golflengte, te vermenigvuldigen met de bestralingstijd van het vlakje (MED uitge­drukt in W.s/cm²). Voor meer details van het lichtonder­zoek verwijzen wij naar de methode beschreven door WESTERHOF e.a. (1981) .

Resultaten

Bij het opstellen van de kwartierstaten, waarbij tot 1630 werd teruggegaan, konden wij geen verwantschap met de Zuid-Afrikaanse families aantonen en evenmin met reeds door andere auteurs beschreven Nederlandse families.

In totaal werden 27 personen uit 3 generaties ook lichamelijk onderzocht. Een  persoon (III-8) kon niet worden onderzocht wegens verblijf in het buitenland en 8 kinderen jonger dan 14 jaar werden niet in het onderzoek betrokken daar porfyrine-uitscheiding voor de puberteit normaal is. (De porfyrinege­halten van faeces- en urine-onderzoek van 27 familieleden zijn weergegeven in tabel 2.) Manifeste porphyria Variegata kwam voor bij III-4, III-9, III-11 en II-4, terwijl op anamnestische gronden mag worden aangenomen dat 1-1 ook aan de ziekte leed. Hij kreeg in 1926 op 55-jarige leeftijd plotseling buikklachten na een verwonding. Hij werd op vermoeden van acute buik geopereerd. Bij exploratie kwam niets bijzonders aan het licht. Hij overleed echter op de operatietafel (misschien aan een acute aanval, verergerd door een barbituraatnarcose).

Opvallend is dat 2 van de 4 patiënten met manifeste PV eveneens een sterk verhoogde coproporfy­rine-uitscheiding hebben in de urine. Van de patiënten met latente PV(II-5, IV-1, III-2, IV-3, III-3 en IV-10) is dat bij 2 van 6 het geval. Het uroporfyrine-gehalte is bij 3 van de patiënten met manifeste PV verhoogd en bij 2 van de patiënten met latente PV.

Hoewel niemand van de onderzochte familieleden een acute aanval had tijdens het onderzoek, werden bij 24 van de 27 personen verhoogde δ-aminolevulinezuurgehalten in de urine aangetoond. Bij 14 van de 17 personen was het porfobilinogeen-gehalte verhoogd. De concentraties van δ-aminolevulinezuur en porfobilinogeen in de urine hielden geen verband met de concentratie van de porfyrinen in de faeces, noch met klachten passend bij PV

Vervolgens willen wij het niet alledaagse ziekte­beeld toelichten naar aanleiding van twee typerende ziektegeschiedenissen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A is een 42-jarige vrouw (propositus, III-11). Toen ze een halfjaar oud was, werd ze aan een gezwel in de hals geopereerd. Patiënte had vanaf 12-jarige leeftijd aanvallen van buikpijn en braken, gepaard gaande met hartkloppingen. Op 17-jarige leeftijd is zij wegens blindedarmontsteking geopereerd. Zij had vaak hyperme­norragie. Na curettage waren er ook bloedingen tussen de menstruatie door. Hiervoor werd zij behandeld met ergotaminepreparaten (!) en oestrogenen (!). Zij heeft aanvallen van wegrakingen (,,voelt zich leeglopen”) en een slapend gevoel in handen en voeten. Soms is er krachtverlies in de rechter arm (1 maal verlamd geweest). Als verdere medicatie kreeg zij vele psychofarmaca waaronder voor deze patiënten schadelijke, toegediend; zij gebruikte geen hormonale anticonceptiva. Sedert 10 jaar heeft zij witte plekken in de huid, die begonnen op de handen, en zich later uitbreidden over het gehele lichaam; na de hormoonkuur ontstonden in de aan licht blootgestelde witte plekken blaren.

Er zijn scherp begrensde gedepigmenteerde maculae, grillig van vorm, tamelijk symmetrisch verdeeld, op handpalmen, vingers en handruggen, ellebogen, hals rug, peri­anaal en voetruggen. In de gedepigmenteerde huid van de rechter wijsvinger zijn enkele strak gespannen blaren met een hemorragische inhoud. Tevens zijn er enkele erosies en resten van genezen blaren waarin milien. De pijnzin aan handen en voeten is verlaagd het gelaat is wat gelig en er is hypertrichosis bij de slapen.

Bij algemeen lichamelijk onderzoek werden geen noemenswaardige afwijkingen geconstateerd; behalve een snel bloedende cervix. Laboratoriumonderzoek toonde circulerende auto-antistoffen tegen schildkliercolloïde en cytoplasma aan. De schildklierfuncties waren normaal. De uitslag van een proef op aanwezigheid van antistoffen tegen pariëtale cellen was zwak positief. Het porfyrine-onder­zoek is weergegeven in tabel 2. De resultaten van hematologisch onderzoek en biochemisch bloedonderzoek waren overigens normaal. Bij histopathologisch onderzoek werd gezien dat er blaarvorming bestond waarbij de splijting op de dermo-epidermale overgang (ter plaatse van de basale membraan) had plaatsgevonden. Er was opvallend weinig ontstekingsinfiltraat, beperkt tot de bovenste dermislagen, en voornamelijk bestaande uit lymfocyten en granulocyten. De vaatjes van de dermale papillen hadden een verdikte gehyaliniseerde wand. Lichtonderzoek toonde aan dat patiënte een normale gevoeligheid had voor UV-B (MED = 8 x 10^-2 W.s/cm²) en een abnormale gevoeligheid voor 405 nm licht, dit is paars licht (MED= 14W.s/cm²).

De diagnose werd gesteld op porphyria variegata. samen voorkomend met vitiligo.

Tabel 2

BEVINDINGEN BIJ 27 LEDEN VAN EEN FAMILIE WAARIN PORPHYRIA VARIEGATA VOORKOMT.

*Nat gewicht. **Patiënt met manifeste PV. ***Patiënt met latente PV.  +, +  en -: duidelijk, matig en geen

ALA= δ-aminolevulinezuur; PBG= porfobilinogeen; URO= uroporfyrine; copro=  coproporfyrie; proto=  protoporfyrine.

Patiënt B is een man van 45 jaar (patiënt III-9). In maart 1953 kreeg hij acuut last van hevige rugpijn en krachtverlies in de benen. Tijdens een 10 weken durend verblijf op een interne afdeling verdwenen de klachten. Er werd indertijd geen oorzaak voor de klachten gevonden. Sedertdien heeft hij vage rug- en buikklachten met een wisselend beloop. Huidafwijkingen bestaan sedert 5 jaar; ze mani­festeren zich speciaal tijdens het autorijden op de gelaatshelft aan de raamkant. Opvallend is dat de patiënt tijdens een wintersportvakantie betrekkelijk weinig last had. De huid van de handruggen en gelaat is zeer kwetsbaar (gemakkelijk ontvellingen).

Status localis; de huid van het gelaat was enigszins verweerd en gelig. Er waren vele gedepigmenteerde littekens en op dé handruggen diverse excoriaties, maar geen bullae (fig. 3). Laboratoriumonderzoek toonde aan dat de leverfunctie normaal was. Het porfyrineonderzoek is in tabel 2 weergeven. Verder werden geen bijzonderheden geconstateerd bij hematologisch en biochemisch onderzoek. Histopathologisch onderzoek werd niet verricht. Lichtonderzoek toonde aan dat patiënt een normale gevoeligheid voor UV-B had en een abnormale gevoeligheid voor licht van 405 nm, dit is paars licht (MED= 14W.s/cm²). De diagnose werd gesteld op porphyria variegata.

Fig.3a. Verweerde huid van het gelaat met excoriaties

      3b  excoriaties aan de rechterhand.

TABEL 3

Klinische verschijnselen van een acute porfyrie-aanval

- hevige koliekpijnen in de buik, diffuus of gelokaliseerd, soms naar de rug uitstralend

- meteorisme, obstipatie, braken, paralytische ileus

Perifere neurologische symptomen

- parese of paralyse van de ledematen

- sensibiliteitsstoornissen van de ledematen 

Cardiovasculaire Symptomen

- tachycardie

- hypertensie

- ECG-afwijkingen

Centrale neurologische symptomen

- hersenzenuwuitval

- epilepsie

- pyrexie, diabetes insipidus

- psychische veranderingen

Beschouwing

Er bestond bij de door ons onderzochte familie met PV geen direct verband tussen de hoogte van de faeces-porfyrinegehalten en het voorkomen van huidafwijkingen (zie tabel 2). Hierbij moet echter worden opgemerkt dat het onderzoek slechts eenmaal is verricht op faeces die tijdens de winter werden verzameld. Wel is het zo dat lichtovergevoeligheid (roodheid. zwelling. bullavorming werd waargenomen bij patiënten met zeer hoge faeces-porfyrinegehalten. Met nadruk moet gezegd worden dat bij deze patiënten geen abnormale overgevoeligheid bestond voor UV-B (280-320 nm licht) en UV-A (320-460 nm licht), echter wel voor 405 nm (paars) en 500-600 nm (groen, geel, oranje) licht, dus zichtbaar licht dat ook door glas en synthetische vezels dringt. De huid die aan het licht wordt blootgesteld, was bij deze patiënten kwetsbaar en maakte een gelige, verweerde indruk met periorbitale hypertrichosis. Behalve huidafwijkingen kwam een wisselend aantal neurologische verschijnselen voor die volgens CAVANAGH en MELLICK (1965) en SWEENEY e.a. (1970) berusten op microscopische zenuwbeschadiging. De symptomen van de acute porfyrie-aanval zijn te rangschikken onder abdominale, perifeer neurologische, cardiovasculaire en centrale neurologische afwijkingen (ta­bel 3).

Stimulatie van het enzym δ-aminolevulinezuur synthetase (zie fig. 1) door endogene of exogene prikkels kan bij patiënten met een defect in het haem synthetiserende systeem leiden tot een ophoping van porfyrineprecursors en daarmee tot een acute aanval van porfyrie (BECKER en KRAMER 1977)

TABEL 4

EXOGENE EN ENDOGENE STIMULI VOOR DE PORYRINESTOFWISSELING

Exogene

Alcohol, vasten

Barbituraten

Oestrogenen (o.a. anticonceptiepil)

5-β-hydroxysteroiden

Hydantoïnederivaten

Griseofulvine

Sulfonamiden

Secale alkaloïden

Zware metalen

Pyrazolonderivaten

Chloordiazepoxide

Glutethimide

Meprobamaat

Tolbutamide

Methaqualon

N.B. Verscheidene combinatiepreparaten met deze stoffen

Endogene

Hormonale (samenhang met menstruele cyclus)

intercurrente infecties

Emotionele stress

In tabel 4 is een overzicht van de stoffen gegeven waarvan dit is beschreven. Patiënten met PV en hun bloedverwanten dienen daarom een uitgebreide lijst met porfyrinogene geneesmiddelen bij zich te dragen en over te leggen indien geneesmiddelen worden voorgeschreven door een arts.

De behandeling van de patiënt met porphyria va­riegata bij de acute aanval is identiek aan de behandeling van een patiënt met acute intermitterende porfyrie. Behalve de bestrijding van direct levensbedreigende complicaties, is het belangrijk de eventuele uitlokkende factor (geneesmiddelen) weg te nemen. In dit verband zij gewezen op de toediening van hematine (3-waardig haem) om de produktie van porfyrineprecursors te remmen (BONKOWSKY e.a.1971).

De behandeling van de huidverschijnselen van patiënten met PV bestaat uit:

- het geven van adviezen, zoals het mijden van fel (zon)licht,

- het toepassen van fysische zonwerende middelen (titaniumdioxide of zinkoxide bevattend),

- het geven van  β-caroteen (100-200 mg oraal), dat in de huid wordt opgenomen en het schadelijke licht wegvangt

   (HUSQUINET e.a. 1978).

Op grond van recente onderzoeksresultaten (WES­TERHOF e.a. 1980) wordt nagegaan of bij deze patiënten een beschermende pigmentatie door middel van UV-B-lichtbestraling kan worden opgewekt in het voorjaar, waardoor lichtovergevoeligheidsverschijn­selen in de zomermaanden kunnen worden voorko­men.

Omtrent de erfelijkheid van de afwijkingen kan men weinig definitieve uitspraken doen. Uit de literatuur komt steeds weer naar voren dat op grond van het autosomaal dominante overervingspatroon relatief weinig gevallen worden gerapporteerd. Aangenomen wordt dat er een zwakke gen-expressie is, speciaal in jonge individuen. Kwantitatieve bepalingen van de faecale porfyrinen zijn waarschijnlijk niet zo specifiek bij porphyria variegata als een directe assay van de deficiënte enzymen in de weefsels. Zulke enzymsystemen zijn echter tot nu toe niet met zekerheid aangetoond voor porphyria variegata in tegenstelling tot andere vormen van porfyrie (BRODIE e.a. 1977).

Summary

Variegata porphyria: investigation of a family. - Examination of 27 members of one family revealed 4 persons with manifest and 6 with latent variegate porphyria. The propositus suffered from vitiligo as well. A review is presented of the pharmaceutical agents and endogenous factors that may provoke the disease. The treatment of the wide range of symptoms necessitates a multidisciplinary approach

Literatuur

- BECKER, D. M. en S. KRAMER (1977) Medicine (Baltitnore) 56, 411.

- BONKOWSKY, H. L. D. P. TSCHUDY, A. COLLINS e.a. (1971) Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.) 68. 2725.

- BRENNER, D. A. en J. R. BLOOMER (1980) New Engl. J. Med. 302, 765.

- BRODIE, M. J., M. R MOORE en A. GOLDBERG.(1977) Lancet 11.699.

- CAVANAGH, J. B. en R. S. MELLICK (1965) J. Neuro Neu­rosurg. Psychiat. 28, 320.

- DEAN, G. (1971) The porphyrias. A story of inheritance and environment, 2e druk. Pitman, Londen.

- DEAN, G. en H. D. BARNES (1958) Brit. med. J. I. 298.

- HERBERT, F. K. (1966a) Clin. chim. Acta 13, 19; (1966b) Clin. chim. Acta 13, 31; (1966c) Clin. chim. Acta 13, 38.

- HUSQUINET, H., A. NOIRFALISE en M. TH. PARENT (1978) J. Génét. hum. 26,367.

- MAUZERALL, D. en S. GRANICK (1956) J. biol Chem. 219, 435.

- MUSTAJOKI, P en P. KOSKELO (1976) Acta med. scand. 200, 171.

- PERLROTH, M. G., D. P. TSCHUDY, A. RATNER e.a. (1968) Metabolism 17, 571.

- SAUNDERS, S. J. (1956) S. Afr. med. J. 30,924.

- SWEENEY. V. P., M. A. PATHAK en A. K. ASBURY (1970) Brain: 93,369.

- VELDE, K. TE en K. N. H. NOORDHOEK (1970) Ned. T Ge­neesk. 114,409.

- TIO TIONG HOO (1956) Beschouwingen over de porphyria cutanea tarda. Proefschrift Amsterdam.

- VILJOEN, D. J., E. CAYANIS, D. M. BECKER e.a. (1979) Amer. J. Haemat. 6, 185

- WESTERHOF, W., D. BEBELAAR, R. 14. CORMANE e.a. (1981) Acta. derm.-venereol. (Stockh.) 61, 23.

- WITH, T. K. en 1. SERUP PEDERSEN (1978) Scand. J. clin. Lab. Invest. 38, 279.

Augustus 1980 ontvangen

November 1980 voor publicatie aanvaard

¹Afdeling Dermatologie (hoofd: prof. dr. R. H. Cormane) en ²Afdeling Interne Geneeskunde (hoofd; prof. dr. A. M. van Leeuwen) van het Binnengasthuis, Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam.